中科院团队揭开肠道干细胞生命之谜，粘附信号可维持肠道上皮稳态

近年来，免疫细胞作为肠道干细胞微环境中新的一员受到广泛关注，越来越多的研究关注到肠道干细胞与淋巴细胞之间的相互作用。

这些科研工作大多通过病理模型研究，免疫细胞分泌的细胞因子对肠道上皮修复以及上皮细胞分化的影响，或更热衷于关注病理条件下免疫细胞对肠道干细胞的杀伤功能。

然而，在正常生理状态下，免疫细胞如何参与肠道上皮细胞可塑性调控，仍然知之甚少。中国科学院大学杭州高等研究院陈剑峰团队发现，肠道隐窝部位淋巴细胞可以与肠道干细胞发生细胞间粘附，该粘附由淋巴细胞表面整合素 αEβ７与肠道干细胞表面的粘附分子 E-cadherin 介导。

9 月 13 日，相关论文以《整合素 αEβ7 细胞通过粘附信号决定肠道干细胞的命运》（Integrin  αEβ7 T cells direct intestinal stem cell fate decisions via adhesion signaling）为题发表在Cell Research上。

图｜相关论文（来源：Cell Research）

国科大杭州高等研究院博士陈世阳、分子细胞科学卓越创新中心博士郑雅娟和冉晓娟担任共同第一作者，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈剑峰研究员、曾艺研究员和曾安研究员担任共同通讯作者。

图｜陈世阳（来源：受访者）

肠道上皮作为机体防御外界病原体进入的“第一道防线”，由上皮细胞组成的物理屏障阻止病原微生物的进入。因为肠道上皮中含有不同谱系和功能的细胞，这些上皮细胞分工明确、各司其职。

（来源：Cell Research）

具体来说，肠上皮细胞和潘氏细胞能够产生抑菌肽调控肠道菌群；杯状细胞通过分泌粘蛋白来润滑和保护肠上皮，并作为抗原呈递细胞参与将腔内抗原递送给树突状细胞，促进调节性T细胞的发育；肠内分泌细胞能够分泌各种肠道激素来协调身体对食物的反应。

此外，肠道上皮的持续自我更新也是一种防御机制，有助于防止病原体附着肠壁和在肠道定植。

粘附信号对调控肠道干细胞命运至关重要

肠道上皮的快速更新是维持肠道稳态的重要生命活动，其更新起始于肠道干细胞表面受体对周边微环境信号的感应，进而通过调控肠道干细胞内不同分化信号，决定其分化方向，最终分化为不同功能的终端细胞。

在该生命活动中，肠道干细胞表面受体对外周信号的感应是核心事件，而新型环境信号感应受体的发现及其如何感应环境信号进而调控干细胞分化，是当前生命科学领域的前沿性课题。

该团队基于前期的研究积累，创新性地提出了“淋巴细胞-肠道干细胞”间粘附信号调控肠道上皮细胞可塑性的假设。并且，阐明了在体内生理条件下，肠道淋巴细胞表面的整合素 αEβ7，通过与肠道干细胞表面的 E-cadherin 形成粘附，进而通过改变 E-cadherin 下游粘附信号来调控肠道上皮细胞的增殖与分化命运从而维持肠道稳态的新机制。

图｜整合素 β7 敲除小鼠 ISC 异常增殖和分化（来源：Cell Research）

该研究最大亮点是，研究人员发现了肠道淋巴细胞可以通过与肠道上皮细胞接触的方式在单细胞水平调控肠道上皮细胞可塑性；并提出了 αEβ7―E-cadherin 介导的细胞间粘附信号调控肠道干细胞命运决定的概念。

有望推动炎症性肠病和癌症等疾病的治疗

该研究成果进一步完善了免疫细胞参与调控肠道干细胞微环境的全新机制，并阐明了该机制调控肠上皮细胞命运决定的生物学功能。

即淋巴细胞通过一种不依赖细胞因子的全新方式，在单细胞水平调控肠道上皮细胞可塑性，从而维持肠道稳态。

（来源：Cell Research）

这些发现将拓宽人们对细胞可塑性调控的理解，强调了淋巴细胞所提供的粘附信号对于肠道干细胞命运决定的重要性。

除了维持正常的生理条件下上皮细胞的稳态外，这一机制很可能在炎症性肠病、癌症等肠道疾病中发挥重要的作用。在正常生理状态下，T 细胞能够通过整合素 αEβ7—E-cadherin 这一粘附信号参与调控肠道上皮细胞的增殖和分化。

然而，在结肠炎症过程中，该团队推测 αEβ7 T 细胞所提供的这一粘附信号的变化也将参与到肠道上皮的再生修复过程中。同时，在结直肠肿瘤中同样存在 αEβ7 T 细胞的浸润，将进一步聚焦粘附信号在肠癌肿瘤中的作用。

该研究领域涉及到多个学科，需要对肠道免疫和干细胞领域有丰富的认识，其工作难度非常大。

同时，科研人员需要不断学习新的实验技能，例如类器官培养、单细胞测序等近年来发展迅速的技术。此外，该领域的研究竞争也非常激烈。

陈世阳向 DeepTech表示：“多年以来，我们一直在不停地学习、摸索，建立新的实验系统并验证我们的设想。每当遇到新的科研难题，我们都需要阅读大量相关文献，同时与有经验的师生讨论，数次优化实验条件。每一次失败可以磨砺我们的意志，而每一次成功也能点亮我们科研的热情，砥砺我们不断前行。”

图｜陈剑峰团队（来源：受访者）

该团队期望接下来的研究能够进一步阐明整合素 αEβ7—E-cadherin 这一粘附信号在肠炎、结直肠癌等肠道疾病中的功能和作用，进而对临床治疗有所帮助。

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